مسحوق مولنوبيرافير CAS 2349386-89-4

طريقة تصنيع مولنوبيرافير

كجيل جديد من منتجات مكافحة كوفيد-19، تم الإبلاغ مؤخرًا عن أن مولنوبيرافير يقلل بشكل فعال من دخول المستشفى ووفيات المرضى المصابين. يتمتع المنتج بمزايا الاستقرار الأيضي العالي، والتوافر البيولوجي العالي، ومعدل توزيع الرئة العالي، وطيف واسع وسمية منخفضة. تم تطوير المركب في الأصل بواسطة شركة ميرك، وتم تطوير الطريق الاصطناعي في عام 2019. كان أعلى عائد 17٪ فقط في خمس خطوات. نشر فريق البروفيسور لي تشي يو، عميد كلية الصيدلة بجامعة الأدوية الصينية، رسالة قصيرة في العدد الحادي عشر من المجلة الإنجليزية للصيدلة في عام 2021 لدراسة عملية تخليق مولنوبيرافير، من أجل الحصول على طريق سهل التوسع وبسيط التشغيل وأكثر اقتصادا.

في عملية البحث، من خلال استكشاف ظروف التفاعل، يمكن الحصول على الوسيط الأميني الهيدروكسيلي الرئيسي من خلال تفاعل التكثيف بخطوة واحدة، مما يتجنب مشكلة التشغيل المعقد والعائد المنخفض في المسار الأصلي. بالإضافة إلى ذلك، أثناء التحلل المائي النهائي لمجموعات الحماية، وجد المؤلف أن حمض ثلاثي فلورو أسيتيك يمكنه إزالة شوكة الأسيتون بعائد مرتفع وانتقائية عالية. يتميز المسار الاصطناعي النهائي بمزايا المواد الخام المتاحة بسهولة وظروف التفاعل المعتدلة والتشغيل البسيط والعائد المرتفع والإنتاج الصناعي السهل.

مراجع:

تحضير عامل مضاد لفيروس كورونا المستجد (SARS-CoV-2 EIDD-2801 من خلال نهج عملي وقابل للتطوير، وتقييم سريع عبر التعلم الآلي

زين تشين، بن دونغ، رينبينغ وانغ، ديشون هوانغ، جوبو وانغ*، شي فنغ، جينلي بيان*، زيو لي*

Acta Pharm Sin B 2021؛11(11):3678-3682

ما هي آلية عمل مولنوبيرافير؟

يعتبر نوكليوسيد السيتوزين المادة الخام الأساسية لتخليق الحمض النووي الريبي.

مسحوق مولنوبيرافيرهو نظير لنوكليوسيد السيتوزين، والذي سيتم الخلط بينه وبين نوكليوسيد السيتوزين بواسطة بوليميراز الحمض النووي الريبي الفيروسي (RdRp) ويتم تضمينه في الحمض النووي الريبي الذي تم تصنيعه حديثًا، مما يتسبب في "طفرة قاتلة" تجعل الفيروس غير قادر على التكاثر بشكل أكبر.

مولنوبيرافير هو نفس نوكليوسيد السيتوزين الداخلي.

لا يعد المولنوبيرافير ومستقلبه النشط (NHC) من المثبطات أو المحفزات الرئيسية للإنزيمات والناقلات التي تستقلب الدواء.

مولنوبيرافير هو مركب مشابه لريمديسيفير، ويعمل كلا المنتجين عن طريق محاكاة الريبوزوكليوتيدات (المكونات الرئيسية لجزيئات الحمض النووي الريبي). أثناء عملية تكاثر الفيروس، يمكن خلط جزيئات هذه الأدوية في سلسلة الحمض النووي الريبي الفيروسي لاستبدال تسلسل القاعدة الحمضية النووية الناتج أثناء التكاثر الطبيعي الأصلي لبعض الفيروسات، مما يتسبب في حدوث أخطاء في تسلسل الحمض النووي لتكاثر الفيروس، وتراكم أخطاء محاذاة الأحماض النووية القاتلة هذه، أي الطفرة التفاضلية، يمكن أن يمنع في النهاية تكاثر الفيروس وتضخيمه وانتشاره.

ما هو الفرق بين ريمديسيفير ومولنوبيرافير وباكسلويد؟

في الوقت الحاضر، هناك ثلاثة منتجات معترف بها لعلاج كوفيد-19 في العالم، وهي ريمديسيفير الذي طورته شركة جيلياد، ومولنوبيرافير الذي طورته شركة ميرك، وباكسلويد الذي طورته شركة فايزر. كل هذه المنتجات لها تأثيرات مضادة للفيروسات وتستخدم لمنع تكاثر كوفيد-19 في جسم الإنسان، لكن تأثيراتها الدوائية مختلفة.

1. مولنوبيرافير

مسحوق مولنوبيرافيريمكن أن يقترن مع A و G في نفس الوقت، لذلك سيجعل نسخ الفيروس خاطئًا ويتحول إلى سلاسل RNA أخرى. يمكن للبيانات السريرية لمولنوبيرافير أن تقلل من معدل المرض الشديد ومعدل الوفيات بنسبة 50٪، والتأثير جيد. ومع ذلك، فإن خطر هذا المنتج هو أن هناك فرصة معينة للتحور إلى فيروس جديد وأقوى بعد كارثة الفيروس، وقد يشارك هذا المنتج أيضًا في تكرار الحمض النووي الطبيعي ويسبب طفرة جينية في جسم الإنسان نفسه. لذلك، بشرط ألا تكون مخاطر هذا المنتج قاطعة، يكون الأطباء أكثر حذرًا في استخدامه، كما يُحظر على النساء الحوامل استخدامه.

2.باكسلويد

Paxlovid هو في الواقع مزيج من منتجين (Paxlovid/Ritonavir). Paxlovid يثبط تكاثر الفيروس عن طريق تثبيط نشاط البروتياز، ولكن Paxlovid يتم استقلابه بسهولة بواسطة إنزيم P450، لذلك يجب استخدام Ritonavir لتثبيط نشاط إنزيم P450 للحفاظ على تركيز Paxlovid في الدم. هناك العديد من المحظورات في استخدام Paxlovid، لأن العديد من الأشياء تعتمد على استقلاب إنزيم P450، لذلك عند استخدام Paxlovid، يجب أن نتوقف عن استخدام هذه المنتجات أو نجد بدائل، ومن الأفضل للأشخاص الذين يعانون من ضعف وظائف الكبد والكلى عدم استخدامها. ومع ذلك، فإن Paxlovid لديه أفضل البيانات في التجارب السريرية، والتي يمكن أن تقلل من معدل المرض الخطير ومعدل الوفيات بنسبة 90٪، لذلك فهو الخيار الأول لعلاج COVID-19.

3.ريمديسيفير

ببساطة، سيتحول ريمديسيفير إلى GS-441524 بعد دخوله جسم الإنسان، متخفيًا في شكل نوكليوتيد، ويتنافس مع نوكليوتيدات أخرى للمشاركة في تكاثر الفيروس. عندما يتم إدخال جزيء GS-441524 في منتج النسخ، سيتم إنهاء النسخ مبكرًا، وبالتالي تثبيط عملية نسخ الحمض النووي الريبي للفيروس. ومع ذلك، فإن بيانات ريمديسيفير في التجارب السريرية ليست جيدة جدًا، ولها تأثير ضئيل على معدل الشدة ومعدل الوفيات، لكنها ستقصر مسار المرض وتتحسن بشكل أسرع.

يجب أن يكون العديد من مالكي القطط على دراية بعقار ريمديسيفير. العقار الشهير المنقذ للحياة GS-441524، وهو أيضًا فيروس كورونا، هو ريديسيفير بعد الفسفرة.

وفقًا لعلم الأدوية للمنتجات الثلاثة المذكورة أعلاه، يمكن ملاحظة أن مبادئ ريمديسيفير ومولوبيرافير متشابهة، حيث يتداخل كلاهما مع تكاثر الفيروس. من الناحية النظرية، يجب أيضًا استخدام مولوبيرافير لعلاج انتقال العدوى عن طريق البطن لدى القطط، ويجب أن يكون التأثير أفضل. لذلك حاول بعض الأشخاص في الخارج حقًا استخدام مولوبيرافير لعلاج انتقال العدوى عن طريق البطن لدى القطط. وفقًا لمقال منشور في FIP Warriors، فقد حصلوا على بيانات من أحد مصنعي مولوبيرافير، والتي تضمنت 286 حالة من انتقال العدوى عن طريق البطن لدى القطط من جميع أنحاء العالم، شُفيت 28 حالة منها بعد استخدام مولوبيرافير لمدة ستة أسابيع، وشُفيت 258 حالة بعد استخدام مولوبيرافير لمدة ثمانية أسابيع، ولم يمت أحد، ولم تحدث انتكاسة بعد 3-5 أشهر.