هل Adipotide Peptide هو-ببتيد فقدان الوزن الموجود في الأوعية الدموية للأنسجة الدهنية؟

في مجال أبحاث السمنة والأمراض الاستقلابية،أديبوتيد الببتيدهو ببتيد كيميري اصطناعي ثوري طوره مركز إم دي أندرسون للسرطان في عام 2004. ويتمثل مفهوم تصميمه الأساسي في قطع إمدادات الدم عن الأنسجة الدهنية وتحفيز موت الخلايا المبرمج الإقفاري في الخلايا الشحمية، وهو يختلف تمامًا عن مثبطات الشهية التقليدية أو منظمات التمثيل الغذائي المستخدمة لفقدان الوزن. يتكون هذا الببتيد من ببتيد دوري مستهدف وببتيد خطي معرض لموت الخلايا المبرمج - مرتبط بمنطقة اتصال قصيرة. يبلغ وزنه الجزيئي حوالي 2460 دا، وشكله الصناعي عبارة عن مسحوق أبيض مجفف بالتجميد ذو قابلية متوسطة للذوبان في الماء وثبات عالي.

🔬الجزيئات الكيميرية الناتجة عن تكوين الأوعية الدموية وموت الخلايا المبرمج

كيميائيا،الببتيد أديبوتيدعبارة عن ببتيد كيميري ثنائي الوظيفة مدمج مع وحدتين وظيفيتين: التوجيه والقتل. تسلسلها الهيكلي هو Cys-Lys-Gly-Gly-Arg-Ala-Lys-Asp-Cys-NH₂-(KLAKLAK)₂، ويوجد عادةً في شكل دوري ويرتبط بتحفيز موت الخلايا المبرمج- الببتيد عبر رابط Gly-Gly المرن. تشكل بقايا الأحماض الأمينية الطرفية التسعة N- بنية حلقية مرتبطة بثاني كبريتيد-، مكونة الببتيد الموجه للأنسجة الدهنية. هذا الهيكل الدوري، المستقر بواسطة روابط ثاني كبريتيد داخل الجزيئات، يضفي مقاومة الأنزيم البروتيني والصلابة التوافقية، ويشكل الأساس الهيكلي للتعرف المحدد على الأوعية الدموية الدهنية.

 

الببتيد المحفز للاستموات الطرفي C-(KLAKLAK)₂ هو -ببتيد حلزوني أمفيفيلي كاتيوني. يتكون هذا التسلسل من تكرار بقايا الليوسين والليسين، التي تحمل شحنة موجبة عند درجة الحموضة الفسيولوجية، مما يتيح التفاعلات الكهروستاتيكية مع غشاء الميتوكوندريا الداخلي المشحون سالبًا. بمجرد دخول هذا الببتيد إلى الخلية، فإنه يعطل بشكل مباشر سلامة غشاء الميتوكوندريا، مما يؤدي إلى إطلاق السيتوكروم ج وبدء موت الخلايا المبرمج. نظرًا لاختراقه المنخفض للغاية للغشاء البلازمي للخلايا الطبيعية، فإن سميته تعتمد بشكل كبير على الببتيدات الموجهة التي توصل الجزيء إلى سطح الخلية المستهدفة، يليه استيعابه في الخلية. هذا التصميم الشبيه بالعقار الأولي-يحصر نشاط الأديبوتيد مكانيًا في الخلايا البطانية الوعائية للأنسجة الدهنية، مما يقلل من سمية الهدف للأنسجة الأخرى.

 

من الناحية الفيزيائية، يتم توفير الببتيد الدهني، باعتباره مادة كيميائية تجريبية، عادةً على شكل مسحوق أبيض إلى أبيض اللون-مجفف بالتجميد بدرجة نقاء لا تقل عن 95% أو 98%. وهو قابل للذوبان بسهولة في الماء المعقم ويجب تخزينه عند درجة حرارة -20 درجة أو -80 درجة في حاوية مغلقة ومحمية من الضوء. يجب تجنب دورات التجميد المتكررة-والذوبان بعد إعادة التكوين. يبلغ وزنه الجزيئي حوالي 1900-2000 دا، مما يصنفه على أنه ببتيد ذو سلسلة متوسطة-إلى قصيرة، ويمكن إنتاجه بكميات كبيرة باستخدام تقنيات تصنيع الببتيد ذات الطور الصلب القياسية. بصفته ببتيدًا دوريًا، يؤثر الاقتران الصحيح لرابطة ثنائي كبريتيد الأديبوتيد بشكل مباشر على نشاطه البيولوجي واستقراره؛ ولذلك، يجب أن تتضمن مراقبة الجودة الكشف عن مجموعات الثيول الحرة المتبقية باستخدام كاشف إيلمان.

 

من الناحية الهيكلية، ينتمي أديبوتيد الببتيد إلى عائلة "الببتيد الذي يستهدف الأوعية الدموية". تم فحص شاردة الببتيد الموجهة في البداية من مكتبة الببتيد العشوائية باستخدام تقنية عرض الملتهمة. وهو يرتبط على وجه التحديد ببروتين البانين، الذي يتم التعبير عنه بشكل كبير في الخلايا البطانية الوعائية للأنسجة الدهنية. البروهيبتين هو بروتين غشائي الميتوكوندريا موجود في كل مكان في أنواع مختلفة من الخلايا، ولكن يتم التعبير عنه بشكل غير طبيعي بشكل كبير على أغشية الخلايا البطانية الوعائية الدهنية لدى الأفراد الذين يعانون من السمنة المفرطة. توفر هذه النتيجة الأساس المستهدف لـ "الانتقائية" لـ Adipotide Peptide.

🧬أبحاث السمنة والأمراض الأيضية، وتولد الأوعية الدموية للدهون، وتطوير الأدوية

التطبيقات الأساسية لالببتيد أديبوتيدتدور حول التطهير المستهدف للأوعية الدموية الدهنية، وتحفيز موت الخلايا المبرمج للخلايا الشحمية، وتصحيح الاضطرابات الأيضية الجهازية. تمتد اتجاهات متعددة بما في ذلك البحوث النظرية الأساسية، وبناء نموذج الأمراض الحيوانية، وتطوير الأدوية المبتكرة، واستكشاف آلية متعددة التخصصات، وهي أداة تجريبية لا غنى عنها ومكون رئيسي في مجالات البيولوجيا الدهنية وأبحاث الأمراض الأيضية.

 

في الأبحاث الأساسية حول السمنة وبيولوجيا الأوعية الدموية الدهنية، يعد هذا الببتيد عاملًا محفزًا قياسيًا لتوضيح المسارات التي تنظم تكوين الأوعية الدموية في الأنسجة الدهنية، وتوازن الخلايا، وموت الخلايا المبرمج. يستخدمه الباحثون لتنظيف شبكة الأوعية الدموية الدقيقة الدهنية البيضاء بشكل انتقائي في حيوانات التجارب، ومراقبة التغيرات بشكل مستمر في مورفولوجيا الخلايا الشحمية، والتسلل الالتهابي للأنسجة، واستقلاب الدهون، وبالتالي توضيح العلاقة الجوهرية بين الأنسجة الدهنية والجهاز الأيضي الجهازي. في الوقت نفسه، يتم استخدامه لمقارنة الاختلافات في تعبير مستقبلات الأوعية الدموية بين الأنسجة الدهنية البيضاء والبنية، والخوض في الأساس الجزيئي للتعرف المستهدف في الأنسجة الدهنية، وتجميع البيانات الأساسية لتطوير الصياغة المستهدفة اللاحقة.

 

وهو أيضًا مكون أساسي لبناء نماذج حيوانية للسمنة، ومرض السكري من النوع 2، ومتلازمة التمثيل الغذائي، ومرض الكبد الدهني غير الكحولي-، ولإجراء تحقيقات الآلية ذات الصلة. قام الباحثون بإعطاء المادة لحيوانات التجارب الكلاسيكية مثل الفئران السمينة التي يسببها النظام الغذائي -وقرود الريص التي تعاني من السمنة المفرطة تلقائيًا. خفضت المادة بسرعة محتوى الدهون تحت الجلد والدهون الحشوية، مما أدى في نفس الوقت إلى خفض وزن الجسم ومستوى السكر في الدم ومستويات الدهون في الدم، وتحسين مقاومة الأنسولين. بناءً على هذه الآلية، يمكن للباحثين التحقق بشكل مباشر من دور تراكم الأنسجة الدهنية المفرطة في تطور الاضطرابات الأيضية وتحليل سلسلة التفاعلات المتسلسلة في عملية التمثيل الغذائي الفسيولوجي الجهازي بعد استئصال الدهون.

 

بصفته مركبًا رئيسيًا-لأدوية الببتيد الدهني الذي يستهدف الأوعية الدموية، فقد قاد Adipotide Peptide أسلوبًا جديدًا في تطوير أدوية تقليل الدهون-. على الرغم من أنه تم إنهاء التجارب السريرية المبكرة بسبب السمية الكلوية الكبيرة، إلا أن آلية عملها-تحفيز موت الخلايا المبرمج عن طريق قطع إمدادات الدم-تكسر قيود الدهون التقليدية-التي تقلل من تطور المادة. استخدمت العديد من فرق البحث بنية المجال المزدوج-للببتيد كمخطط للتعديل وتحسين المنطقة المستهدفة وتسلسل موت الخلايا المبرمج وأجزاء الرابط. يؤدي ذلك إلى تحسين دقة استهداف الأنسجة مع تقليل الآثار الجانبية السامة على الأعضاء الطبيعية، والتطوير المستمر لجيل جديد من المشتقات الآمنة والفعالة وتطوير علاجات تقليل الدهون المستهدفة-.

يلعب هذا الببتيد أيضًا دورًا مهمًا في البحث عند تقاطع السمنة والأورام. أكدت الأبحاث الحديثة أن الأنسجة الدهنية البيضاء المتراكمة بشكل مفرط تفرز باستمرار عوامل الالتهاب وعوامل النمو، مما يعزز بشكل غير مباشر حدوث وتطور الأورام مثل سرطان البروستاتا وسرطان الثدي. باستخدام الببتيدات الدهنية لتقليل إجمالي الدهون في الجسم وتقليل مستوى تحرير المواد الدهنية النشطة بيولوجيًا المشتقة-من الممكن مراقبة تأثير الأنسجة الدهنية بشكل فعال على نمو الورم، واستكشاف التسبب في المرض وطرق التدخل الممكنة للأورام المرتبطة بالسمنة-، وتوسيع حدود تطبيق المواد الخام الببتيدية.

🎯الارتباط المستهدف ← الاستيعاب ← تلف الميتوكوندريا ← تكوين الأوعية ← نخر الدهون

الببتيد أديبوتيديمارس فعاليته من خلال آلية كاملة وهرمية، بدءًا من التعرف المستهدف في مجرى الدم إلى التفاعلات الكيميائية الحيوية داخل الخلايا، وأخيرًا إلى التغيرات على مستوى الأنسجة والجهاز. فهو يستهدف بدقة نظام الأوعية الدموية-الدهني طوال العملية، دون التدخل في وظيفة الجهاز العصبي المركزي أو التأثير على وظيفة الأنسجة الطبيعية، مما يوضح منطق عمل محدد للغاية.

 

بمجرد دخول الببتيد إلى مجرى الدم، فإن بنية الاستهداف الدوري للطرف N-، التي تعتمد على الشحنة السطحية والتفاعلات الكارهة للماء، تتعرف بشكل خاص على مجمعات المستقبلات الموجودة على سطح الخلايا البطانية الوعائية الدهنية البيضاء وترتبط بها. وتتركز هذه المستقبلات المحددة على الجدران الداخلية للأوعية الدهنية الدقيقة. ونادرا ما توجد مواقع مستهدفة مماثلة في بطانة الأوعية الدموية في الأعضاء الأخرى. تسمح هذه الخاصية لجزيء الببتيد بالتراكم بكميات كبيرة حول الأنسجة الدهنية، مما يؤدي إلى تجنب التأثيرات الضارة المنتشرة خارج نطاق الهدف-من المصدر.

 

بعد الارتباط، يدخل مركب الببتيد المستقبلي- إلى سيتوبلازم الخلايا البطانية عن طريق الالتقام الخلوي بوساطة الكلاثرين-، مما يؤدي إلى إطلاق سلسلة الببتيد الكاملة في داخل الخلية. عند هذه النقطة، يبدأ جزء الببتيد الأبوطوتيك عند الطرف C-، المكون من D- من الأحماض الأمينية، في العمل. بالاعتماد على شحنتها الإيجابية، فإنها تخترق بنية غشاء الميتوكوندريا وتدرج في طبقة ثنائية الفوسفوليبيد للغشاء الداخلي للميتوكوندريا، مما يعطل بشكل مباشر سلامة الغشاء وإمكانات الغشاء الطبيعي، مما يسبب تورم الميتوكوندريا والتمزق الهيكلي.

 

بعد تلف الميتوكوندريا وتمزقها، يتم إطلاق العديد من المواد المؤيدة للاستماتة، مثل السيتوكروم C والعوامل المسببة للاستماتة-، في السيتوبلازم، مما يؤدي إلى تنشيط سلسلة من بروتينات عائلة الكاسبيز والبدء رسميًا في عملية موت الخلايا المبرمجة في الخلايا البطانية الوعائية. بعد موت الخلايا المبرمج المتتالي للعديد من الخلايا البطانية الوعائية الدقيقة الدهنية، تنهار شبكة الأوعية الدموية الدقيقة بأكملها تدريجيًا، مما يؤدي إلى قطع قنوات إمداد الدم للأنسجة الدهنية تمامًا، مما يؤدي إلى بيئة إقفارية ونقص الأكسجة المستمرة.

 

بسبب حرمانها من الأكسجين والمواد المغذية، لا تستطيع الخلايا الشحمية الحفاظ على الأنشطة الفسيولوجية الطبيعية، وبالتالي تخضع لموت الخلايا المبرمج الثانوي ونخر الأنسجة. يتناقص الحجم والوزن الإجمالي للأنسجة الدهنية بسرعة، مع انخفاض واضح بشكل خاص في الدهون الحشوية. يتم بلعمة الأنسجة الدهنية الميتة تدريجيًا وتحللها وتطهيرها بواسطة الخلايا البلعمية. الاستجابة الالتهابية قصيرة المدى- التي تحدث أثناء هذه العملية تنحسر تدريجيًا مع اكتمال إزالة الأنسجة، وتحسن حالة الالتهاب المزمن للأنسجة الدهنية.

 

بعد انخفاض إجمالي الدهون في الجسم، ينخفض ​​بشكل كبير إفراز العوامل الالتهابية والأحماض الدهنية الحرة بواسطة الأنسجة الدهنية. تتعافى حساسية الأنسولين الجهازية تدريجيًا، وتعود مستويات السكر والدهون في الدم إلى وضعها الطبيعي، ويتم تخفيف تنكس الكبد الدهني، ويتم تصحيح الاضطرابات الأيضية المختلفة بشكل منهجي. تعمل آلية العمل هذه ببساطة على تقليل العدد الفعلي للخلايا الدهنية، بدلاً من تقليص حجمها بشكل مؤقت. ولذلك، فإن تأثير تقليل الدهون-يدوم لفترة طويلة-وأقل عرضة للارتداد. علاوة على ذلك، فهو لا يتعارض مع مركز التحكم في الشهية، وبالتالي تجنب الآثار الجانبية الشائعة مثل فقدان الشهية وخفقان القلب.

🔭التحدي المتمثل في السمية الكلوية والآفاق الانتقالية للعلاجات المركبة

على الرغم من الإمكانات الواعدة التي يتمتع بهاالببتيد أديبوتيدفي فقدان الوزن وتحسين التمثيل الغذائي، تم إعاقة ترجمته السريرية بسبب السمية الكلوية. بين عامي 2011 و2015، خضع الببتيد الدهني لسلسلة من التجارب السريرية للمرحلة الأولى. تهدف هذه الدراسات إلى تقييم سلامته ومدى تحمله لدى المرضى الذين يعانون من السمنة المفرطة أو زيادة الوزن المصابين بداء السكري من النوع 2 واستكشاف آثاره الأولية على فقدان الوزن. وأكدت النتائج أن الأديبوتيد أدى بالفعل إلى درجة معينة من فقدان الوزن وتحسين مقاومة الأنسولين. ومع ذلك، أظهرت بيانات السلامة أن بعض الأشخاص تعرضوا لجرعة تحد من السمية الكلوية، والتي تتجلى في المقام الأول في ارتفاع كرياتينين المصل، وبيلة ​​بروتينية، وارتفاع المؤشرات الحيوية لتلف الأنابيب الكلوية. كشفت خزعة الكلى عن زيادة في موت الخلايا المبرمج للخلايا الظهارية الأنبوبية الكلوية، والذي ارتبط بمظهر التعبير عن الباندين في الأوعية الكلوية. ولذلك، تم تعليق أو إنهاء التطوير السريري لببتيد الأديبوتيد بعد تجارب المرحلة الأولى.

تركز محفظة براءات الاختراع واستراتيجيات التعديل للببتيد الدهني في المقام الأول على تقليل السمية الكلوية. يتضمن التطوير اللاحق لجزيئات الجيل الثاني- بشكل أساسي تقصير عمر النصف-، أو تغيير الروابط لتعديل المسارات الأيضية، أو إدخال "مجموعات حماية" إضافية إلى الببتيد الموجه. هناك إستراتيجية أخرى تتمثل في تطوير أشكال "عقار أولي" يتم تنشيطها بشكل خاص فقط في البيئة الدقيقة للأنسجة الدهنية وتبقى خاملة في الكلى. يمكن أن يؤدي دمج الببتيد الدهني مع الأجسام المضادة-المضادة للبروبيتين باستخدام تقنية اقتران الأدوية-للأجسام المضادة إلى تحسين الاستهداف بشكل أكبر، ولكن هذا الاتجاه لا يزال في المراحل الأولى من الاستكشاف.

 

يعد التطبيق المشترك لببتيد الأديبوتيد مع منبهات مستقبلات GLP-1 اتجاهًا انتقاليًا واعدًا للغاية. تحقق أدوية GLP-1 مثل سيماجلوتايد فقدان الوزن عن طريق قمع الشهية مركزيًا، ولكن ارتداد الوزن أمر شائع بعد التوقف.الببتيد أديبوتيدومن ناحية أخرى، يعمل عن طريق تعطيل الأنسجة الدهنية جسديًا؛ قد يؤدي الجمع بين الاثنين إلى إحداث تأثير تآزري من حيث فقدان الوزن والحفاظ على الوزن. السمية الكلوية والمناعة هي التحديات الأساسية التي تواجه تطوير الببتيد الدهني. نظرًا لأن الأديبوتيد عبارة عن ببتيد اصطناعي بالكامل، فمن المفترض نظريًا ألا يحفز أجسامًا مضادة قوية ضد-الأدوية مثل الأدوية البروتينية. ومع ذلك، لا يزال يتم اكتشاف عيارات منخفضة من الأجسام المضادة-للأديبوتيد في الدراسات قبل السريرية، ولا تزال أهميتها السريرية غير واضحة.

 

من منظور المكونات الصيدلانية النشطة (APIs)، يعتبر ببتيد الأديبوتيد مادة خام ببتيدية عالية-نقاوة وعالية-عالية الصعوبة. تعد كفاءة خطوة التدوير واستقرار الرابط من العوائق التكنولوجية الأساسية في تطوير العملية. لا تزال القيمة السريرية للأديبوتيد في علاج السمنة ومرض السكري من النوع 2 حاليًا في مرحلة "الفعالية الموثقة، والمخاطر لا تزال قائمة". بالنسبة للبحث والتطوير الصيدلاني الحالي، فإن استراتيجية "الاستئصال الوعائي" التي تمثلها تشكل منافسة مثيرة للاهتمام، وإن كانت غير متوافقة، مع فئة الأدوية المزدهرة GLP-1.

خاتمة

ببتيد الأديبوتيد هو ببتيد خيميري يحارب السمنة ومقاومة الأنسولين عن طريق تحفيز موت الخلايا المبرمج في الخلايا البطانية الوعائية للأنسجة الدهنية البيضاء. يمنحه الببتيد الموجه الدوري N- الخاص به القدرة على استهداف البانتين، بينما يعمل الببتيد الكاتيوني C-الطرفي (KLAKLAK)₂ كسلاح لتنفيذ موت الخلايا المبرمج. على الرغم من أن المرحلة الأولى من التجارب السريرية تم تعليقها مؤقتًا بسبب السمية الكلوية القابلة للعكس، إلا أن فقدان الوزن القوي بنسبة 10%-15% والتحسن الكبير في التمثيل الغذائي في نماذج قرد الريسوس يشير إلى أن استراتيجية استهداف الأوعية الدموية-لا تزال تتمتع بإمكانيات ترجمة هائلة. إن تحسين الجرعة، أو تعديل بنيتها، أو استخدام العلاجات المركبة للتخفيف من سميتها الكلوية سيكون أمرًا أساسيًا فيما إذا كان هذا "الشبح الدهني الوعائي" يمكنه العودة إلى الواجهة السريرية.

 

تدعو شركة Xi'an Faithful BioTech Co., Ltd. بشدة شركات الأدوية الأوروبية للدخول في شراكة معنا للحصول على-جودة عالية وأسعار تنافسيةالببتيد أديبوتيد. نحن نقدم خدمة عملاء شاملة، بما في ذلك عروض الأسعار التفصيلية ومواصفات المنتج واختبار العينات، مما يضمن ثقتك في جودة منتجاتنا وأصالتها. كما نقدم أيضًا وثائق الامتثال الكاملة والدعم التنظيمي، مما يؤدي إلى تبسيط عملية الشراء الخاصة بك وضمان التخليص الجمركي السلس في أوروبا.

اتصل بفريقنا ذو الخبرة اليوم علىallen@faithfulbio.comلمناقشة احتياجاتك الخاصة ومعرفة سبب اختيار الشركات الأوروبية الرائدة لشركة Faithful كمورد موثوق به لببتيد Adipotide.

مراجع

1. بارنهارت، KF، وآخرون. (2011). يؤدي المحاكاة الببتيدية التي تستهدف الدهون البيضاء إلى فقدان الوزن وتحسين مقاومة الأنسولين لدى القرود السمينة. علوم الطب الترجمي، 3(108)، 108ra112.
2. أديبوتيد (PTD-DBM). (اختصار الثاني). أبمول بيوساينس (M54537).
3. يمنع -استهداف الببتيد (أديبوتيد). (اختصار الثاني). أبكام (ab284383).
4. أديبوتيد (CKGGRAKDC-GG-(KLAKLAK)2). (اختصار الثاني). CPC العلمي (PEP-1335).
5. أديبوتيد (PTD-DBM). (اختصار الثاني). MedChemExpress (HY-P1198).
6. كولونين، ملغ، وآخرون. (2004). عكس السمنة عن طريق الاجتثاث المستهدف للأنسجة الدهنية. طب الطبيعة، 10(6)، 625-632.
7. أديبوتيد (PTD-DBM). (اختصار الثاني). تارجتمول (T22106).