GS-441524هو جزيء صغير ، يُعرف باسم مثبط التنافسي للنيوكليوزيد ثلاثي الفوسفات ، والذي يُظهر نشاطًا قويًا مضادًا للفيروسات ضد العديد من فيروسات الحمض النووي الريبي. يمكن أن يمنع تكاثر عدة أنواع مختلفة من فيروسات الحمض النووي الريبي ، مثل فيروس كورونا المتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة (سارس) ، وفيروس متلازمة الشرق الأوسط التنفسية ، وفيروس الإيبولا ، وفيروس حمى لاسا ، وفيروس جونين ، والفيروس المخلوي التنفسي ، ولديه سمية خلوية منخفضة في مجموعة واسعة من خطوط الخلايا.
آلية عمل gs-441524
يتم فسفرته Gs-441524 إلى أحادي الفوسفات النيوكليوزيد (NMP) بواسطة خلية كيناز في الخلايا ثم يتحول إلى مستقلب ثلاثي الفوسفات نشط (نظير هيكلي NTP). في تخليق الحمض النووي الريبي الفيروسي ، تعمل النظائر الهيكلية النشطة لـ NTP كمنافسين للنيوكليوسيدات الطبيعية ثلاثية الفوسفات وتتنافس مع النيوكليوسيدات الطبيعية (ATP ، TTP ، CTP ، GTP) للمشاركة في نسخ الحمض النووي الريبي. عندما يتم إدخال جزيء gs-441524 في النصوص ، سيتم إنهاء النسخ مقدمًا ، مما يثبط عملية نسخ الحمض النووي الريبي الفيروسي.
مقرب بيسلفيت gc376هو - من مثبطات الطيف الواسع ، وهو الاسم العلمي لمثبط البروتياز 3C ، والذي يستهدف إنزيم البروتياز 3C المشفر بواسطة الفيروس.
آلية عمل gc376
بناءً على الدور الهام لبروتياز 3C في تكاثر الفيروس. يعد منع انقسام البروتياز الفيروسي نقطة دخول مهمة لعلاج عدوى الفيروس التاجي.
يستهدف Gc376 بروتين 3C ويرتبط بالموقع النشط لبروتياز 3C. أثناء التفاعل ، فقد gc376 بنية مجموعة الكبريتيت وظهر مجموعة الألدهيد. تفاعلت مجموعة الألدهيد مع بقايا السيستين nucleophilic cysteine (- Cys) لـ 3clpro لتكوين رابطة تساهمية قابلة للعكس. إنه يعيق تحفيز 3CL مثل البروتياز ثم يمنع تكاثر الفيروس.
كيف تتكاثر الفيروسات؟
بعد أن تدخل المادة الجينية (RNA ، DNA) للفيروس خارج الخلية إلى الخلية المضيفة (أي الخلية الطبيعية للكائن الحي) من خلال عملية (أ) ، فإنها ستستخدم مادة أدينوزين ثلاثي الفوسفات الخام في نواة المضيف لنسخها وتوليفها. المادة الوراثية الخاصة والظروف المادية اللازمة لتخليق البروتين ، مثل messenger RNAT ، ثم يتم استخدام الرنا المرسال لتركيب البروتين الخاص به (أي العملية (k) في الشكل) تحت تحفيز الإنزيمات المختلفة (مثل 3C protease) في الخلية المضيفة ومساعدة المواد الخام لتشكيل القشرة. حتى الآن ، أكمل الفيروس التكاثر. بعد أن يغزو الفيروس الخلية المضيفة ، يقوم بتكرار العديد من الفيروسات المتشابهة وتصنيعها ، ويستنزف موارد الخلية الطبيعية للمضيف حتى تتلف الخلية الطبيعية وتمزق. ومع ذلك ، فإن الكائن الحي يتكون من خلايا. إذا تم تدمير الخلايا على نطاق واسع ، سيظهر الكائن الحي مظاهر مرضية.
مناقشة حول التجارب السريرية
تظهر التجارب أن gs-441524 أكثر فعالية من gc376 في حالة FIP التي تحدث بشكل طبيعي.
لقد وجد أن gs - 441524 يمكنها الوصول إلى العين والجهاز العصبي المركزي من خلال الحاجز الدموي للعين - حاجز الدماغ. بالمقارنة مع 20 قطط تم علاجها بـ gc376 ، بقيت 6 قطط فقط خالية من الأمراض بعد أكثر من 18 شهرًا. من الواضح أن التأثير العلاجي لـ gs-441524 هو أكثر مثالية ، مع جرعة أقل ودورة علاج أقصر.
مما سبق ، يمكننا أن نرى أن Gs-441524 يعمل على مرحلة النسخ المتماثل للمادة الجينية بمثابة منافس لنيوكليوزيد ثلاثي الفوسفات الطبيعي ويشارك في تكرار فيروس كورونا للقطط RNA. عندما يتم إدخال جزيء gs-441524 في الحمض النووي الريبي الفيروسي ، سيفشل النسخ المتماثل ، مما يعيق تخليق الحمض النووي الريبي لفيروس كورونا من المصدر ، ويؤثر أيضًا على تخليق بروتين قشرة فيروس كورونا القطة لاحقًا. يعمل على المرحلة (د) في الشكل أعلاه.
يستهدف Gc376 بروتياز 3C ويجمعه مع بروتياز 3C لإعاقة دور البروتياز C في تخليق بروتين معطف فيروس كورونا للقطط. يمكن أن يعمل فقط في مرحلة تخليق بروتين الغلاف ، أي العملية (ك) في الشكل.
ومع ذلك ، بشكل عام ، فإن النظير النوكليوزيد gs-441524 لا يزال لديه آفاق كبيرة في علاج FIP الذي يحدث بشكل طبيعي. من المأمول أن يتم تطبيق نتيجة البحث هذه على العيادة في أسرع وقت ممكن وكسر الحاجز الذي لا يستطيع علاج FIP علاجه. سوف نولي اهتمامًا وثيقًا لاتجاهات البحث ونقوم بتحديثها لك في الوقت المناسب.