قام فريق جوناثان د. باول من كلية الطب بجامعة جونز هوبكنز بنشر نتائج بحثية مهمة في مجلة Science المرموقة. ووجدوا أن JHU083، وهو مركب جزيئي صغير يمنع استقلاب الجلوتامين، يمكن أن يعطل استقلاب الورم، ويشل "تأثير واربورغ" للورم، ويعكس نقص الأكسجة في البيئة الدقيقة للورم، والحماض وسوء التغذية، ويخفف من قدرة كبت المناعة في البيئة الدقيقة للورم.
بالإضافة إلى ذلك، يمكن لهذا الجزيء الصغير إعادة برمجة الوضع الأيضي للخلايا التائية، وتنشيط الخلايا التائية مباشرة (نعم، مباشرة، دون تحفيز الورم)، وجعل الخلايا التائية تعيش لفترة أطول، وتعزيز تكوين خلايا الذاكرة التائية. بمعنى آخر، JHU083 لديه وظائف تدمير البيئة الدقيقة للورم وتنشيط جهاز المناعة. ولتوضيح الأمر بشكل أكثر وضوحًا، لا يستطيع JHU083 كسر مقاومة الورم لمثبطات نقاط التفتيش المناعية فحسب، بل يمكنه أيضًا تنشيط الخلايا التائية لقتل الخلايا السرطانية بقوته الخاصة.
وفي رأي المؤلف، تكشف هذه الدراسة عن اختلاف كبير في اللدونة الأيضية بين الخلايا السرطانية والخلايا التائية.
كما أعطى المؤلف هذا العلاج اسمًا أجنبيًا لمثبط "نقطة التفتيش الأيضية".
إذًا كيف وُلد مثبط نقطة التفتيش الأيضية هذا؟ ما هو التأثير المضاد للسرطان؟ وما هي الآلية السحرية وراء ذلك؟
إذا كان الورم قلعة شريرة، فإن البيئة الدقيقة هي خندقها.
إن البيئة الدقيقة للورم التي تتميز بانخفاض الأكسجين والحموضة ونقص العناصر الغذائية هي مكان حر وغير مقيد للأورام، ولكنها مكان قاحل للخلايا المناعية.
العلاج المناعي غير فعال بالنسبة للعديد من المرضى، والبيئة الدقيقة للورم "لا غنى عنها".
يعتمد تكوين البيئة الدقيقة للورم على الوضع الأيضي الخاص للورم، والذي يُعرف أيضًا باسم "تأثير واربورغ".
لتلخيص ذلك في جملة واحدة، فإن الوضع الأيضي الخاص للورم قد شكل البيئة الدقيقة للورم والتي يمكن أن تعزز نمو الورم وتثبط جهاز المناعة.
يعد استهداف استقلاب الورم طريقة مهمة للقضاء على الورم.
كان ينبغي للعلماء أن يفكروا في هذه الطريقة بعد وقت قصير من اكتشاف واربورغ لعملية التمثيل الغذائي غير الطبيعي للورم.
لاحظ العلماء أنه بسبب استقلاب الجلوكوز إلى حمض اللاكتيك عن طريق تحلل السكر في الأورام، يمكن للجلوتامين تعزيز الدورة الدموية لحمض ثلاثي الكربوكسيل وتوليد الوسطيات الأيضية، والتي يمكن استخدامها لتخليق الدهون والبروتين والأحماض النووية وغيرها من المواد الضرورية لنمو الخلايا. والانتشار.
لذلك، يعتقد العديد من العلماء أن منع استقلاب الجلوتامين قد يمنع نمو الأورام بل ويخفف من قمع الأورام في الجهاز المناعي. أول شيء يفكر فيه الجميع هو الحصول على الجلوتاميناز، ولكن لسوء الحظ فإن التأثير ليس جيدًا جدًا. ونظرًا لأن الأورام التي كانت تتطور ستتجاوز هذا الهدف دائمًا، فمن السهل أن تكون مقاومًا.
الطريقة الوحيدة هي منع استقلاب الجلوتامين تمامًا، أي تثبيط مجموعة متنوعة من الإنزيمات المرتبطة باستقلاب الجلوتامين في نفس الوقت. DON(6-Diazo-5-oxo-L-norleucine) هو مركب من هذا القبيل.
لسوء الحظ، على الرغم من أن DON يظهر تأثيرًا استثنائيًا مضادًا للورم، إلا أن سميته لا تطاق. بعد كل شيء، فإن الوضع الأيضي للورم هو نفس الوضع في الخلايا الطبيعية في العديد من الأماكن.
من أجل تجنب السمية الجهازية لـ DON، أجرى فريق باول بعض التعديلات على DON وحوله إلى "عقار أولي". يحتاج هذا "العقار الأولي" إلى دخول البيئة الدقيقة للورم ومعالجته بواسطة إنزيمات خاصة قبل أن يتم تغييره مرة أخرى إلى DON، والذي يمكن أن يقلل من سمية مثبطات مسار التمثيل الغذائي للجلوتامين.
وهكذا ولد JHU083.
من الناحية النظرية، لا يوجد شيء خاطئ في هذا التصميم. ما هو التأثير المضاد للسرطان لـ JHU083؟ هل حقا لا توجد آثار جانبية؟
أجرى فريق باول بحثًا متعمقًا في أربعة خطوط من الخلايا السرطانية: سرطان القولون MC38، وسرطان الغدد الليمفاوية EL-4، وسرطان القولون CT26، والورم الميلانيني B16. بعد تلقيح أربعة أنواع من الخلايا السرطانية في الفئران، فإن حقن JHU083 له تأثير جيد مضاد للسرطان، ويتحسن معدل البقاء على قيد الحياة لجميع أنواع الفئران بشكل ملحوظ. والتأثير المضاد للسرطان دائم للغاية (يرجى تذكره بصمت).
من خلال التحليل الأيضي، وجد الباحثون أن JHU083، وهو مثبط استقلاب الجلوتامين، يمنع استقلاب الجلوكوز من خلال دورة حمض ثلاثي الكربوكسيل وتحلل السكر.
ليس فقط التمثيل الغذائي الطبيعي فوضويًا، ولكن "تأثير واربورغ" المعتمد على الورم يصاب بالشلل أيضًا.
بعد ذلك، زادت محتويات الجلوتامين والجلوكوز في الورم بشكل ملحوظ، كما تحسنت حالة نقص الأكسجة لدى الورم بشكل ملحوظ. JHU083 لم يقطع طاقة الورم فحسب، بل قام أيضًا بتحويل البيئة الدقيقة للورم، وتحويل الأرض "القاحلة" إلى أرض "غنية".
منذ أن قام JHU083 بتحسين البيئة الدقيقة للورم، فإن التطبيق الأول الذي يفكر فيه الباحثون هو بشكل طبيعي: العلاج المناعي المشترك! !
من النتائج المذكورة أعلاه، يمكن لـ JHU083 بالتأكيد تحسين تأثير العلاج المناعي، وربما يمكنه أيضًا تخفيف مقاومة الأورام للأدوية للعلاج المناعي.
ولم يتردد الباحثون في اختيار MC38 الذي كان مقاومًا لمثبط PD-1.
لكن في هذا الوقت، طريقة الإدارة جعلت الباحثين يترددون. هل سيتم إعطاؤهما معًا، أم يجب استخدام JHU083 أولاً ثم مثبط PD-1؟ بعد كل شيء، ترتبط عملية التمثيل الغذائي للخلايا التائية أيضًا بالخلايا السرطانية. ربما تكون الخلايا التائية التي حفظها مثبط PD-1 قد تم قتلها بالكامل بواسطة JHU083 مرة أخرى.
لذلك جربوا كلا الطريقتين للإدارة. خمن ما هي النتيجة.
فاجأ الباحثين.
على أية حال، لم يكن من المتوقع أن يكون لمثبط JHU083 وPD-1 أفضل تأثير عند تناوله في نفس الوقت. عندما تم استخدام مثبط JHU083 وPD-1 معًا، كان معدل الشفاء الكامل للفئران الملقحة بـ MC38 قريبًا من 100%.
هذه النتيجة تجعل الباحثين لديهم اكتشاف غير متوقع، على الرغم من أن استقلاب الجلوتامين سيعزز تكاثر الخلايا الليمفاوية ويعزز نشاط الخلايا الليمفاوية؛ ولكن يبدو الآن أن تثبيط استقلاب الجلوتامين لن يكون له تأثير سلبي على الخلايا المناعية فحسب، بل سيعزز أيضًا وظيفة الخلايا المناعية. بالاشتراك مع العلاج الدوائي الفردي JHU083 الذي تم العثور عليه سابقًا، ستحصل الفئران على تأثير دائم مضاد للورم.
تشير كل هذه الأمور إلى أن JHU083 ربما لا يزال دواءً للعلاج المناعي.
وسرعان ما أكد الباحثون ذلك في الفئران. علاوة على ذلك، فإن النشاط المضاد للورم لـ JHU083 يعتمد بشكل كامل على خلايا CD8+ T. بمعنى آخر، يعزز JHU083 قدرة الجهاز المناعي على مقاومة السرطان فقط من خلال التأثير على عملية التمثيل الغذائي للأورام والخلايا التائية.
إذن ما هي التغييرات التي أجراها JHU083 على خلايا CD8+ T؟
أولاً، أكد فريق باول أن تسلل الخلايا التائية CD8+ في الورم زاد بعد علاج JHU083، والذي من المفترض أن يكون نتيجة لتحسين البيئة الدقيقة للورم. علاوة على ذلك، من بين هذه الخلايا التائية المتسللة للورم، هناك المزيد من الخلايا الخاصة بالمستضد.
بعد ذلك، قاموا بعزل الخلايا التائية المتسللة للورم المضغوط 8+ من الفئران المعالجة بـ JHU083 والفئران غير المعالجة بـ JHU083. ثم قمت بتسلسل الحمض النووي الريبوزي (RNA). وقد وجد أن هناك اختلافات كبيرة في التعبير عن 4313 جينة بينهم.
بعد التحليل الدقيق، من السهل أن نجد أن نسخة الورم CD8+ المتسلل للخلايا التائية في الفئران المعالجة بـ JHU083 تظهر خصائص التكاثر المعزز والنشاط المضاد للسرطان المعزز وعدم الإرهاق. بالإضافة إلى ذلك، فإن نسبة الخلايا التائية الإيجابية المزدوجة في نقاط التفتيش المناعية PD-1 وLAG-3 منخفضة، ويتم زيادة الإنترفيرون، والمواد المضادة للسرطان مثل الجرانزيم B وIL-2 يتم زيادة. بالإضافة إلى ذلك، لاحظ الباحثون أيضًا أن التعبير عن الجينات المرتبطة بخلايا الذاكرة التائية طويلة العمر زاد، في حين انخفض التعبير عن الجينات المرتبطة بالاستموات بشكل ملحوظ.
ولمفاجأة الباحثين، يستطيع JHU083 تنشيط الخلايا التائية لإنتاج معظم التفاعلات المذكورة أعلاه حتى في غياب الخلايا السرطانية. لا يعتمد على تحفيز الخلايا السرطانية. انها مستقلة تماما.
نتائج البحث المذكورة أعلاه هي في الواقع مثيرة للغاية. ففي نهاية المطاف، وجدنا عقاراً قادراً على تدمير البيئة الدقيقة للورم وتعزيز التأثير المضاد للسرطان الذي تتمتع به الخلايا التائية.
ومع ذلك، بعد رؤية نتائج البحث المذكورة أعلاه، يبقى سؤال أكبر في أذهان الباحثين.
الطريقة التي يلعب بها JHU083 دوره هي التأثير على عملية التمثيل الغذائي، فلماذا يختلف تأثيره على الخلايا السرطانية والخلايا التائية؟
ومن أجل حل هذه المشكلة، أجرى الباحثون تجارب معقدة للغاية. وأخشى أنني بحاجة إلى 2000 كلمة لشرح العملية التجريبية بشكل واضح، لذا سأحذف عملية البحث هنا وأقول الخاتمة فقط.
الاستنتاج هو أنه بالنسبة للخلايا السرطانية، فإن الاعتماد بين تحلل السكر والفسفرة التأكسدية واستقلاب الجلوتامين يفتقر بشكل خطير إلى اللدونة. وطالما تم العبث بها، فسيتم الانتهاء منها بالكامل. أليس هذا قليلا مثل رجل العصابات؟ إذا كان هناك مكان واحد فوضوي، فسيكون فوضويًا تمامًا.
تختلف الخلايا التائية، ولدونتها الأيضية قوية جدًا. بعد منع استقلاب الجلوتامين، ستحدث إعادة البرمجة الأيضية التكيفية على الفور، وبالتالي تعزيز مهارات البقاء والتكاثر ومكافحة السرطان.
وأخيرا، اسمحوا لي أن ألخص.
هذه المرة، اكتشف فريق باول عقارًا جزيئيًا صغيرًا لا يمكنه تغيير البيئة الدقيقة للورم فحسب، بل يمكنه أيضًا تعزيز التأثير المضاد للسرطان للخلايا المناعية بشكل مباشر. يمكننا القول أنه علاج مناعي، ولديه القدرة على تحويل البيئة الدقيقة للورم.